Травма способствует старению молодых суставов

Исследователи, изучающие развитие посттравматического остеоартрита (ПTOA), такие как Стефан Лохмандер, отметили, что травма сустава приводит к старению молодого сустава. Клиническое исследование остеоартрита (ОА) было бы полезно, если бы оно анализировало это провокационного утверждения. С одной стороны, данные о неоднородности прогрессирования ОА человека и реакции на лечение и воспроизведение моделей на мышах позволяют предположить, что возрастные ОА и ПТОА имеют, по крайней мере, некоторые отличительные молекулярные особенности. С другой стороны, последние данные указывают на то, что, по крайней мере, два процесса, связанных со старением, повышенным производством активных форм кислорода (АФК) в митохондриях и клеточным старением, являются важными факторами, способствующими развитию как возрастного ОА, так и ПТОА. Предполагается, что увеличение количества митохондриальных АФК нарушает передачу сигналов о гомеостазе клеток, чтобы способствовать возрастным заболеваниям. Недавно мы опубликовали данные, которые демонстрируют, что этот вывод может быть правомерным и для ОА.
Пероксиредоксины (Prxs) представляют собой семейство внутриклеточных антиоксидантных белков, ответственных за удаление перекиси водорода. Чрезмерные уровни H2O2, наблюдаемые во время окислительного процесса, вызывают гипероксидирование и последующую инактивацию Prxs. Мы обнаружили, что гиперокисление митохондриального Prx3 было связано с ингибированием передачи сигналов Akt (протеинкиназы B) в процессе выживания и повышенной
p38-индуцированной гибелью клеток в хондроцитах суставов. Экспрессия каталазы, нацеленной на митохондрии (mCAT), значительно снижала гипероксидирование хондроцитов Prx3, восстанавливала передачу сигналов Akt и отменяла p38-индуцированную гибель клеток. Особое значение имело открытие того, что трансгенные мыши mCAT были защищены от возрастного ОА по сравнению с контрольными мышами. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что целевые стратегии, направленные на восстановление митохондриального окислительно-восстановительного баланса, имеют терапевтическую пользу при возрастном ОА через ослабление АФК-опосредованных катаболических событий.
Новые данные, полученные Колманом и соавторами, позволяют предположить, что направленное воздействие на митохондрии для снижения уровня окислительного процесса и сохранения митохондриального гомеостаза также может иметь значение для ПТОА. Авторы использовали недавно разработанную систему внутрисуставного перелома на минипигах в качестве клинически значимой стратегии для моделирования ПТОА у крупных животных. Сразу же после
внутрисуставного перелома подгруппа животных получала внутрисуставные инъекции амобарбитала, обратимого ингибитора комплекса I-цепи переноса электронов, предположительно снижающего митохондриальную АФК или N-ацетилцистеина (NAC), неспецифического антиоксиданта. Гистологические изменения в суставе были оценены через 6
месяцев. Как амобарбитал, так и NAC, они снижали тяжесть вызванного перелома, эффекты, которые были связаны с уменьшением митохондриального метаболического стресса и уровней окислительного стресса. Хотя амобарбиталу и NAC не хватает специфичности, необходимой для определения характера АФК, способствующих ПТОА, это исследование предполагает, что направленное воздействие на митохондриальные АФК может быть ключевым подходом для
ПТОА.
Клеточное старение представляет собой сложное фенотипическое состояние, которое способствует как полезным процессам (например, подавлению опухоли, заживлению ран), так и патологическим состояниям (например, избыточное воспаление, снижение функции стволовых клеток, развитие болезни с возрастом). Старение частично определяется постоянной остановкой клеточного цикла в результате повышенной экспрессии ингибитора клеточного цикла p16INK4a.
Стареющие клетки также продуцируют воспалительные и разрушающие матрицу молекулы, известные как ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP). Недавно мы опубликовали, что как человеческие, так и мышиные хондроциты экспрессируют более высокие уровни p16INK4a при старении. Но экспрессия p16INK4a не требуется для OA ни в условиях старения, ни в условиях PTOA. Эта работа предполагает, что старение может управлять ОА через p16INK4a-независимую секрецию цитокинов SASP, таких как интерлейкин-6, интерлейкин-1β и матриксная металлопротеиназа-13.
Концепция заключается в том, что воздействие на стареющие клетки может быть перспективным для лечения возрастных заболеваний. Она была разработана на основании того факта, что индукция апоптоза клеток с высоким p16 (стареющими) в мышиной модели с генной модификацией может улучшить и увеличить продолжительность жизни. «Сенолитические» соединения стремятся имитировать этот эффект, направляя антиапоптотические пути, которые специфически активируются в стареющих клетках. Повторные внутрисуставные инъекции запатентованного сенолитика (UBX0101; UNITY Biotechnology) или генетический клиренс клеток с высоким уровнем p16 снижали развитие ОА после разреза передней крестообразной связки у молодых мышей. Авторы показали клиренс стареющих клеток и снижение продукции SASP, несмотря на короткий период полувыведения препарата, подтверждая концепцию, что апоптоз
стареющих клеток ответственен за данные эффекты. Интересно, что клиренс стареющих клеток был менее эффективным у более старых мышей с разрезом передней крестообразной связки, но продемонстрировал потенциал для снижения ОА у небольшой группы мышей со спонтанным возрастным ОА. Эти результаты свидетельствуют о сложном взаимодействии старения, травм суставов и индукции/клиренса клеточного старения. Дальнейшее развитие сенолитической терапии при ОА потребует лучшего понимания того, как возникает старение, продолжения изучения характеристики соединений с известными молекулярными мишенями в стареющих клетках и выявления пациентов, которые с наибольшей вероятностью выиграют от устранения этих «плохих соседей», продуцирующих SASP
Недавние доклинические исследования на животных показывают, что возрастные ОА и ПТОА могут иметь некоторые общие механизмы. Хотя необходимо проделать большую работу, включая изучение на ранней стадии у людей, эти исследования дают надежду, что понимание общих механизмов при ОА, связанных со старением и повреждением суставов, может привести к новым модифицирующим болезнь методам лечения обеих форм ОА.

Источник